En 1573 Juan de Garay fundó la ciudad de Santa Fe para llenar la sentida necesidad de crear un pueblo y puerto de apoyo entre Asunción y el Río de la Plata.
La fundación originaria se hizo en donde hoy se encuentra el pueblo de Cayastá, pero entre 1651 y 1653 debió trasladarse para evitar las frecuentes inundaciones y para mejorar su defensa contra la hostilidad de la población aborigen.

Su estratégica ubicación no sólo ayudó al tránsito por el Paraná hacia y desde Asunción sino que también colaboró en la comunicación del Virreinato del Perú con el Río de la Plata.
En la campaña al norte de Santa Fe el poblamiento se vio favorecido por las misiones jesuíticas de Cayastá, San Pedro, San Javier y San Jerónimo.

Hacia el sur se destacaron Coronda y especialmente Rosario, poblamiento surgido espontáneamente alrededor de la capilla Nuestra Señora del Rosario en 1746.
Por su posición en el camino de Buenos Aires a Santa Fe, su puerto natural y la excelente calidad de sus tierras circundantes, su crecimiento se fue consolidando hasta llegar al gran desarrollo en la época de la gran inmigración, donde luego del Acuerdo de San Nicolás que abrió el libre acceso de los barcos de ultramar, su puerto se transformó en la gran puerta de salida de la gran producción agrícola del centro y sur de Santa Fe.

El gran crecimiento poblacional de la provincia estuvo estrechamente ligado a la llegada de las grandes corrientes migratorias desde Europa que produjo un formidable proceso de asentamiento de agricultores, convirtiéndose en uno de los capítulos más interesantes de la colonización de la Argentina.
En 1856 se fundó la Colonia Esperanza, y en los 38 años que van hasta 1893 se crearon 114 colonias más, las que constituyeron la base del extraordinario desarrollo agropecuario del centro y sur de la provincia.

Rosario se convirtió en el gran centro comercial exportador y llegó a ser la segunda ciudad del país.
La crisis mundial de los años treinta morigeró el gran crecimiento poblacional de Santa Fe.
Las migraciones internas hacia el Gran Buenos Aires arrastraron a muchos santafecinos y la provincia tuvo su más bajo período de incremento demográfico en los años cincuenta.
Luego recuperó un moderado crecimiento que continúa hasta el presente y que le ha permitido conservar su tercer lugar en población detrás de la provincia de Buenos Aires y de la Capital Federal, llegando a casi los dos millones ochocientos mil habitantes en el último censo.