El primer europeo que llegó a tierras santacruceñas fue Hernando de Magallanes en 1520, quien reconoció los puertos naturales de Deseado y San Julián y descubrió el Río Santa Cruz.

La rigurosidad del clima desalentó el asentamiento en esa época, pero en 1774, al conocerse en Europa el libro del jesuita Tomás Falkner "Descripción de la Patagonia y de las partes adyacentes de la América Meridional", la corona española fomentó un asentamiento estable en la zona.

Juan de la Piedra lo intentó en Bahía sin Fondo y en San Julián en 1778, los hermanos Viedma lo intentaron en la Nueva Colonia de Florida Blanca, pero estos esfuerzos no prosperaron.

La colonización estable se inició finalmente en 1859 por obra del Comandante Luis Piedrabuena con su factoría en la isla Pavón, en el estuario del Río Santa Cruz.
Siguió luego un grupo de misioneros anglicanos procedente de las Islas Malvinas, en el lugar conocido hoy como Cañadón de los Misioneros.

En 1884 se fundó Puerto Santa Cruz y en 1887 Puerto Gallegos, la que pasó a ser capital del Territorio Nacional en 1904.
La base económica de este asentamiento de población fue la producción de ovinos, cuyas primeras majadas llegaron en 1877.
Frigoríficos faenadores de este ganado se instalaron en Puerto Deseado, San Julián y Río Gallegos.

El descubrimiento de petróleo en Comodoro Rivadavia impulsó el poblamiento del norte de la provincia. Caleta Olivia se transforma por este recurso en 1942 y años más tarde se desarrolla Pico Truncado, antiguo pueblo surgido a la vera del ferrocarril a Colonia Las Heras y que se comenzó en 1909.

En el extremo suroeste nace en 1944 Río Turbio con el objeto de explotar el carbón de sus yacimientos, recurso escaso debido a las limitaciones de la Segunda Guerra Mundial.

La evolución de las explotaciones ovinas y de los recursos naturales mencionados explican el crecimiento poblacional de Santa Cruz, quien desde 1960 en adelante presenta uno de los crecimientos demográficos más notables del país, el que llevó su antigua población de mil habitantes a fines del siglo pasado a los 160 mil que reveló el censo de 1991.