Como algunas provincias del Noroeste, también San Juan tuvo población indígena estable antes de la llegada de los conquistadores españoles, especialmente en el oeste de la provincia, hoy departamentos de Iglesia y Calingasta.
Los restos de pueblos como Angualasto, Tocota, Pozos y Barrealito dan cuenta de una población indígena estable dedicada a la agricultura y con importante influencia del Imperio Inca.
Una vez establecidos los españoles en Mendoza, buscaron asegurar su comercio con el Perú siguiendo el Camino del Inca.

Con ese objetivo Juan Jufré fundó en 1652 la ciudad de San Juan de la Frontera en el Valle de Cariagasta.
La misma sirvió para agrupar a los españoles dispersos en la zona y para organizar las encomiendas de indígenas.
Estos primeros colonizadores buscaban minerales preciosos, pero sus esperanzas se frustraron rápidamente.
Confiando encontrar buenos yacimientos se establecieron en el valle de San Juan, y aprovechando las acequias indígenas iniciaron cultivos de frutales, hortalizas, cereales y alfalfa, logrando especialmente una buena adaptación de la vid.

La expansión de los cultivos superó las necesidades locales, con lo que comenzó la transformación de los frutos en vino, aguardiente, pasas, frutas secas y dulces.
La apertura de los caminos hacia Córdoba y Buenos Aires permitió la colocación de los productos sanjuaninos en otros dominios españoles.
La calidad de sus vinos y el aguardiente fue rápidamente reconocida y promovió un notable desarrollo campesino.

Nuevas poblaciones aparecieron en la campaña: San José de Jáchal en 1752 alrededor de la capilla del mismo nombre, Mogna en 1753, San Agustín del Valle Fértil en 1776, originadas todas ellas en asentamientos o pueblos indígenas.
A pesar de la emigración y las bajas que significaron para San Juan la guerra de la Independencia y las luchas civiles, la población fue creciendo regularmente.
Los cultivos se intensificaron dentro de las zonas tradicionales de asentamiento, se acrecentó el comercio con Chile y se estrechó la integración con el resto del país.

En la últimas dos décadas del pasado siglo se establecieron junto a los viñateros tradicionales inmigrantes franceses e italianos, se mejoraron los procedimientos de elaboración de vinos y, con la llegada del ferrocarril en 1885, se pudieron colocar rápidamente en el gran centro consumidor de Buenos Aires.

Aunque en menor proporción que la región pampeana, San Juan recibió una importante inmigración de extranjeros durante las primeras décadas del presente siglo que siguieron consolidando su crecimiento demográfico hasta el trágico terremoto de 1944 que destruyó la capital casi totalmente.

Igualmente el crecimiento poblacional pudo reanudarse hasta que en los años sesenta se produjo un importante decaimiento de su economía que provocó una gran emigración de sanjuaninos hacia otras provincias.
Durante los años setenta pudo recuperar su crecimiento poblacional, que continuó moderadamente durante los ochenta hasta superan el medio millón de habitantes en el último censo.