El principal problema que enfrentaron los españoles a poco de establecidos en Cuyo fue la escasez de población aborigen para ocuparla en sus actividades económicas.
La fundación de San Luis respondió a esta necesidad, pues, permitió el traslado e los indígenas de la zona hacia Mendoza, San Juan y Chile.

En 1594 el capitán Luis Jufré de Loaysa y Meneses fundó la ciudad de San Luis de Loyola Nueva Medina del Río Seco de la Punta de los Venados.
Tan extenso nombre fue simplificado por el uso, pero su última parte es el origen del apelativo de "puntanos" para los habitantes de San Luis.

Por su papel de proveedora de mano de obra para el oeste cordillerano, la ciudad vio limitada su posibilidad de crecimiento poblacional.
A ello se unió la tala indiscriminada de sus bosques serranos por parte de los españoles de Mendoza, lo que también afectó su equilibrio ecológico.

Su posición estratégica en las rutas de Cuyo al norte y a Buenos Aires le permitió una actividad de abastecimiento y apoyo al tránsito comercial colonial mediante la cría de mulas para transporte, complementada con las vaquerías del sur que transformaron a San Luis en el corral abastecedor de las estancias mendocinas.
Las estancias jesuíticas establecidas a partir de1732, las curtiembres y la explotación del oro de La Carolina contribuyeron también a sostener un muy limitado crecimiento poblacional de la provincia.

Por su condición fronteriza con los dominios indígenas, los fuertes y resguardos fueron el origen de varias localidades puntanas.
En 1752 se establece la villa de Mercedes con ese fin.
Previamente, en 1745 había surgido San Francisco del Monte de Oro como poblamiento espontáneo. Más tarde, en 1794, Sobremonte fundó formalmente el pueblo de Merlo. Ya en la época independiente, en la segunda mitad del siglo pasado, surgieron Quines, Luján y Candelaria.

La llegada del ferrocarril hizo surgir nuevos pueblos como Santa Rosa, pero sobre todo favoreció a Villa Mercedes por su condición de nudo ferroviario hacia Buenos Aires.

Pero durante el presente siglo el crecimiemto poblacional fue estancándose y paulatinamente se transformó en un éxodo.
Baste como referencia que en los años sesenta el 45% de los puntanos vivía fuera de San Luis.
Sin embargo, durante los años setenta y especialmente durante los ochenta una política que favoreció el asentamiento industrial en la provinica revirtió este proceso, transformando a San Luis en una de las jurisdicciones con más alto crecimiento poblacional según el último censo, momento en que alcanzó los 280 mil habitantes.