Los primeros europeos que se establecieron en Neuquén fueron los misioneros jesuitas venidos desde Chile.
Uno de ellos, Nicolás Mascardi, fundó la misión de Nuestra Señora del Nahuel Huapí en el brazo Huemul del lago homónimo.
La desconfianza de los aborígenes por las continuas "malocas" de los españoles que los llevaban forzadamente a trabajar a sus estancias en el sur de Chile fue fatal para Mascardi y otros sacerdotes.
Sin embargo, la misión fue reconstruida varias veces, pero la expulsión de los jesuitas en 1767 determinó su extinción.

Recién con la Conquista del Desierto, la que culminó en Neuquén, se reiniciaron los asentamientos de población en la provincia.
En 1884 fue creada la Gobernación del Neuquén y su primer gobernador, el general Manuel Olascoaga, se instaló primeramente en Ñorquín, trasladándose luego a Chos Malal en 1887.

Finalmente, la capital se estableció en Confluencia cuando allí llegó el ferrocarril en 1899, dando origen a la ciudad de Neuquén.
Al mismo tiempo, alrededor de las guarniciones militares establecidas en el territorio para consolidar su conquista fueron desarrollándose varios pueblos: Las Lajas, San Marín de los Andes, Junín de los Andes y Ñorquín.

Más tarde, y gracias a la actividad petrolífera, crecieron Cutral-Có y Plaza Huicul, mientras Zapala surgió en la punta de rieles del Ferrocarril del Sud en 1913, como un estratégico centro comercial que daba salida a la producción de la zona cordillerana.

La ciudad de Neuquén fue creciendo a medida que se desarrollaba el Alto Valle y pronto las agroindustrias iniciaron la producción en gran escala para el mercado nacional e internacional.

La capital pasó a ser la localidad más importante del Alto Valle de Río Negro y sede de las empresas constructoras y administradoras de los grandes emprendimientos hidroeléctricos de la provincia.

El gran desarrollo de la capital y la actividad turística de la zona cordillerana hicieron progresar notablemente la economía neuquina, lo que provocó uno de los crecimientos demográficos más rápidos e intensos del país en las últimas tres décadas: de poco más de 100 mil habitantes que tenía Neuquén en 1960, llega a los 390 mil en el censo de 1991.