Los misioneros de la Compañía de Jesús, facultados por el Gobernador y por el Obispo del Río de la Plata, iniciaron en 1609 la organización de las reducciones aborígenes en la gran región guaraní, que se extendieron rápidamente a pesar del constante asedio de los bandeirantes paulistas, quienes destruyeron varias de ellas entre 1628 y 1638.

En el actual territorio misionero se instalaron las de Corpus Christi, Loreto, Santa Ana y Candelaria sobre el Paraná, San Javier, Santa María y Concepción sobre las costas del Uruguay, y entre ambos ríos la de Mártires, Apóstoles y San José.

Las misiones llegaron a reunir 46.500 habitantes en 1733 y constituían la provincia más poblada del actual territorio argentino, superando a Córdoba y a Buenos Aires.
Pero la expulsión de los jesuitas en 1767 provocó la decadencia y derrumbe de este extraordinaria organización social, la que desapareció con la invasión portuguesa de 1817 y 1818, precedida de la desaparición política de la provincia, anexada a Corrientes en 1814.

Federalizada como Gobernación Nacional en 1881, Misiones comenzó a recibir inmigración brasileña y paraguaya gracias a una activa política de fundación de pueblos y colonias y así resurgieron entre 1887 y 1895 San Ignacio, Concepción, Corpus, San Javier, San José, Candelaria y Santa Ana, también recibieron los nuevos pobladores junto con colonos suecos, finlandeses, suizos, alemanes y noruegos.

En 1897 comenzaron a llegar inmigrantes centroeuropeos.
Polacos y ucranianos se establecieron en la zona de Apóstoles, Candelaria, Leandro Alem y Oberá Finalizada la Primera Guerra el proceso se reanudó , ahora con el auge de la colonización privada sobre el Alto Paraná.
Surgieron las colonias de Puerto Rico, Montecarlo, Eldorado, Wanda y otras con predominio de alemanes y polacos pero también con ingleses, japoneses, suecos y otras nacionalidades.
Desde mediados del siglo XX este movimiento se fue moderando.

La migración de ultramar fue remplazada paulatinamente por argentinos provenientes de otras provincias. En 1953, después de 120 años, Misiones volvió a ser provincia.

Durante los años setenta y ochenta la migración interna tomó un fuerte auge y se incrementó hasta colocar a Misiones entre las provincias de más alto crecimiento demográfico del país y que llevó a 790 mil habitantes la población de la provincia.