Denominada la "Barcelona del interior" por Sarmiento, admirado por el tesón y espíritu de empresa de sus habitantes, la capital de la provincia fue fundada en 1561 por el capitán don Pedro del Castillo con el nombre de "Mendoza, Nuevo Valle de la Rioja", en la zona donde los indios huarpes tenían una colonia agrícola que regaban con aguas del río derivadas por tres grandes canales, diseñados por ingenieros del Octavo Inca Yupanqui.

Desde su comienzo el asentamiento poblacional en Mendoza estuvo influido, pues, por la posibilidad de regadío de las tierras, originando un paisaje de desierto y de oasis que perdura hasta el presente.
Los primeros habitantes europeos cultivaron las tierras irrigadas produciendo frutas, cereales, uvas hortalizas y aceitunas.

Pronto comenzaron a colocar sus excedentes - especialmente los vinos de la región que habían ganado fama por su calidad - en Chile, en Córdoba y en Buenos Aires, gracias a los caminos que se iban abriendo.

Las dificultades comerciales eran grandes e impedían una expansión acelerada de la producción.
Pero las estancias, poblados y postas iban expandiéndose según la disponibilidad de agua y a medida que se consolidaban las vías de comunicación.

Cobró importancia además la función estratégica de Mendoza como posta obligada del tránsito transcordillerano de mercaderías, ganado en pie y de trabajadores indígenas para la creciente actividad minera de Chile.

La expansión campesina iba mientras tanto avanzando hacia el sur y hacia el este, poblándose el Valle de Uco, Corocorto (hoy día La Paz), San Miguel y la Asunción de las Lagunas.

En 1771 se erigió el fuerte de San Carlos para la defensa del Valle de Uco.

En 1805 Sobremonte creó el fuerte de San Rafael en el sur mendocino para consolidar la defensa de la frontera indígena.
La guerra de la Independencia y las luchas civiles posteriores significaron emigración y bajas en la población de la provincia.

El terremoto de 1861 afectó mucho a la capital con su secuela de destrucción y muerte.
Sin embargo Mendoza siguió poblándose hasta que en 1885 llegó el ferrocarril asegurando la comunicación con el gran mercado de Buenos Aires y llevando a la provincia miles de inmigrantes internos y extranjeros que se sumaron a su veloz desarrollo.

La evolución continua de su agroindustria con niveles de calidad internacional consolidó tanto su economía agropecuaria como su crecimiento demográfico, colocándola en el quinto lugar en población entre las jurisdicciones políticas del país.