El sistema del río Desaguadero recoge las aguas de los frentes cordilleranos riojano, sanjuanino y casi todo el mendocino, donde cubre una cuenca aproximada de 57.000 Km. 2, 38% de la provincia, a través de sus afluentes por la margen derecha, ríos Mendoza, Tunuyán, Diamante y Atuel, todos de régimen periódico nival.

El río Mendoza, 400 Km. escurre las aguas andinas entre los cerros Aconcagua y Tupungato, y luego de recorrer numerosas curvas pronunciadas, desemboca en las Lagunas de Huanacache.

El Tunuyán, 375 Km., que recoge las aguas de un frente cordillerano de 110 Km. de longitud, entre el Cerro Tupungato y el Volcán Maipo, desagua por sus brazos Nuevo y Viejo.

La subcuenca del río Diamante, 313 Km., ocupa una delgada franja en el centro de la provincia, con un rumbo general oeste-este.
Nace en la laguna homónima y diluye sus aguas en el colector, configurando prácticamente un delta.

El río Atuel, 375 Km., represado en los saltos del Nihuil, donde salva un desnivel de 70 m., y empobrecido por el embalse de su caudal, se aproxima al Diamante, se despliega en grandes bañados y confluye con el río Salado, continuación del Desaguadero.

En el sur, los ríos Grande, 270 Km. y Barrancas, 130 Km., conforman al Colorado, límite interprovincial e interregional. El también limítrofe río Barrancas, nace en la Laguna Negra, recorre la Laguna Cari Lauquen famosa por la catástrofe de 1914 y aporta el 20% de las aguas del Colorado.

Las cuencas lacustres más importantes son las Lagunas de Huanacache, al nordeste y la Laguna Uancanelo, al sudoeste, cuyos 370 Km.2 rara vez alcanzan 1 ó 2 m. de profundidad, lo que la convierte en un gran bañado, donde se pierde el río Malargüe.